《中药药理与临床》
近期爆发于武汉并在全国蔓延的新型冠状病毒感染肺炎(Novel Coronavirus Pneumonia,NCP),是由一种全新的病原体所致,国际病毒分类委员会已将该病毒分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2),世界卫生组织(WHO)将由此病毒导致的疾病正式命名为新型冠状病毒疾病(Coronavirus Disease 2019,COVID-19),又称NCP。国家组织大量科研专家及工作者努力投入,对疾病认识和诊疗经验在不断深入,目前针对该病毒尚无临床确认的特效药物。针对COVID-19的防治方案仍在结合疾病的救治不断优化完善。
《柳叶刀》于2020年1月30日发文报道,在99例COVID-19患者中，有43例患者出现了不同程度的肝功能异常，其ALT与AST值分别比正常水平高出28%和35%，甚至有1例患者发生了严重的肝损伤(ALT 7 590 U/L，AST 1 445 U/L)[1]。另外,最新发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》中[2],已将抗病毒治疗纳入一般治疗原则,包括“试用α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦,或加用利巴韦林”,同时也强调,“要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应”,提示在COVID-19患者的抗病毒治疗中可能发生药物性肝损伤。对于重型、危重型NCP患者,脓毒症是其的常见并发症,而肝损伤则是加重脓毒症和感染性休克的关键因素。
在2003年非典型肺炎(Severe Acute Respiratory Syndrome,SARS)的临床治疗中,也发现较多病例出现不同程度肝脏受损。一项研究追踪了294例SARS患者,发现24%患者入院时血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高,近7成患者在随后的病程中ALT升高[3]。介于存在的肝损伤影响,《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案(续)2004》中指出,病情监测中需定期查肝功能,有肝功能损害者,应采取对应治疗。此外还提到,部分SARS患者在出院后遗留有肝肾功能损害[4]。
无论是新型冠状病毒本身导致的肝损伤,还是在抗病毒治疗中所导致的药物性肝损伤,都需要针对患者尽早介入保肝治疗。传统中医学根据肝损伤的临床表现,将其归为“胁痛、癥积、黄疸、鼓胀”等范畴。中药以中医理论为指导,具有抗病毒、抗纤维化、退黄、降酶、改善肝功能、调节免疫功能等功效,在保肝方面发挥了重要作用[5]。本文将从新型冠状病毒所致肝损伤的机制、病毒和药物所致肝损伤的病理变化以及常用防治肝损伤的中草药及制剂进行综述,以期为COVID-19患者的肝损伤防治提供参考支持。
1新型冠状病毒所致肝损伤的机制
新型冠状病毒感染属于免疫发病机制,病变开始主要在肺部,但随着病程进展全身器官均可累及。新型冠状病毒引起的炎性细胞因子风暴综合征是一种危及生命的疾病,促炎细胞因子中的肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-18(IL-18)可导致肝脏、肌肉、心脏和肾脏等多器官损伤。在此次COVID-19的临床救治中,上海援鄂专家也发现:COVID-19患者后期会很快启动炎性反应因子风暴,进入一种多器官功能衰竭的状态,而一旦进入这种状态将很难纠正,实际很多患者死于肺外多器官衰竭。
2020年2月3日,复旦大学生物医学研究院蓝斐，樊嘉等[6]教授在bioRxiv在线发文表明,新型冠状病毒可能直接与ACE2阳性胆管细胞结合。该发现表明SARS和新型冠状病毒患者的肝异常可能不是由于肝细胞损伤,而是胆管细胞功能障碍和其他原因,例如药物诱导的和全身性炎性反应引起的肝损伤。胆管作为肝脏内主要管道之一,其细胞占肝脏细胞总数的3%左右。胆管细胞是内衬于胆管树内表面的上皮细胞,负责将胆汁传输至胆囊及肠道。其具有细胞因子、炎性反应趋化因子、生长因子和血管生成因子等受体,可以与其他肝脏细胞如肝细胞、星状细胞和内皮细胞进行广泛的串话作用。胆管细胞损伤后会直接造成相关胆管病变,胆管病变继而导致肝脏的损伤。2019年，Aizarani等[8]在Nature杂志报道了来自9名肝脏捐献者的1万余个肝脏细胞测序的数据，该研究发现，肝细胞只有大约2.6%会表达ACE2，且表达的水平较低，而胆管细胞不仅表达ACE2的比例高，而其表达水平是肝细胞的20倍，和AT2细胞基本相当[8]。新型冠状病毒很可能像SARS和中东呼吸综合征(MERS)病毒一样，通过直接攻击胆管而导致肝损伤，而且胆管还影响着肝脏的免疫功能，这又有可能为免疫系统抗击肺炎带来不利的影响。
中国药科大学团队的研究显示[9],胆汁瘀积性肝损伤是脓毒症的常见并发症,也是加重脓毒症和感染性休克的关键因素。胆汁瘀积是胆管病变的重要临床发病原因,胆汁瘀积形成过程中,胆管细胞明显增生,增殖的胆管细胞通过直接的上皮-间质转变或间接激活其他肝脏细胞可以诱导肝损伤[10]。肝来源的胆汁酸可激发巨噬细胞的炎性反应小体NLRP3,DAMPs,也是导致炎性反应风暴的核心机制。