文章摘要:目的临床验方是经多年临床应用、反复验证,是安全、有效的药物,从中筛选出安全性强、疗效可靠、质量稳定的中药制剂,通过药理实验,应用现代制剂技术,建立质控体系,在此基础上进一步开发研制新药,可缩短研究周期,减少研制经费,更快地为广大患者提供治疗用药,具有较大的经济价值和社会意义。本研究拟通过科学设计,完成对临床验方芪苓温肾消囊方药理毒理研究,并进行新药申报,对源于临床验方的中药新药开发模式进行探索和实践。方法参考文献及相关指南,本研究采用模拟临床多囊卵巢综合征患者特点的2种动物模型（孕激素型PCOS模型和胰岛素型PCOS模型）进行体内药效研究,以卵巢组织病理学改变（主要是囊性扩张卵泡形成）为造模成功"金标准",性激素改变和动情周期消失或紊乱作为辅助标准建立PCOS模型,造模成功后分组并给予芪苓温肾消囊方13周,观察大鼠动情周期、激素水平等指标的变化,分别在给予芪苓温肾消囊方4周、13周后解剖大鼠进行病理检测,计算囊性卵泡数、卵泡囊性扩张率等指标。采用GC-TOF/MS的非靶向代谢组学技术检测分析胰岛素型PCOS模型大鼠血清中代谢产物和代谢通路,初步阐释芪苓消囊方对治疗PCOS的作用机制。毒理研究参照相关指导原则,针对芪苓温肾消囊方的适应症和用药人群特点（本品用药人群为女性）,动物性别仅选择雌性大鼠,进行单次给药毒性研究、26周重复给药毒性研究、生育力与早期胚胎发毒性毒性（Ⅰ段）试验和胚胎-胎仔发育毒性（Ⅱ段）。结果药效研究结果显示给药13周时给药组动物动情间期与溶媒对照组接近,表明芪苓温肾消囊方对孕激素+HCG诱导PCOS模型和胰岛素+HCG诱导的PCOS模型动情周期的改变均具有一定的正向调节作用,病理结果显示对两种PCOS模型大鼠囊性卵泡扩张有一定的药效学作用。通过对比分析胰岛素型PCOS模型组与阴性对照组,芪苓温肾消囊方组与模型组间的血清代谢产物发现,大鼠血清代谢产物如L-胱氨酸、鸟氨酸、腐胺/鸟氨酸等代谢物水平与模型组相比显著回调。代谢通路分析发现,比较组间精氨酸生物合成、精氨酸和脯氨酸代谢等通路均发生显著变化,结果提示L-胱氨酸、鸟氨酸等可作为潜在生物标志物后续进行研究及验证。毒理研究结果提示长期使用安全性好,生殖毒研究结果提示临床使用不会对生殖细胞、受孕、妊娠等亲代生殖机能产生不良影响。结论通过科学设计,以临床验方芪苓消囊方为实践,我们的研究模式科学反映了芪苓温肾消囊方对2种PCOS动物模型动情周期、卵泡囊性扩张率、卵巢病理的改善作用,证实其对PCOS具有较好的治疗作用且安全性较好,对临床验方开发为新药的思路及方法进行了积极探索和实践。

文章关键词:

论文DOI:10.26914/c.cnkihy.2019.018276

论文分类号:R285.5

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